叶颖江教授解读NCCN指南胃肠间质瘤(GIST)重要更新

2020-03-24 17:42:39
  靶向新药彻底改变部分GIST患者无药可治的现状  受访专家  叶颖江  北京大学人民医院 胃肠外科主任  教授、主任医师、博士生导师  中国医师协会肛

  靶向新药彻底改变部分GIST患者无药可治的现状

  受访专家

  叶颖江

  北京大学人民医院 胃肠外科主任

  教授、主任医师、博士生导师

  中国医师协会肛肠外科医师分会副会长

  中国临床肿瘤学会(CSCO)胃肠间质瘤专业委员会主任委员

  中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会副主任委员

  中国医师协会外科医师分会多学科协作组医师委员会主任委员

  中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会副主任委员

  中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会器官功能保护学组主任委员

  中国老年肿瘤专业委员会胃肠肿瘤分会副主任委员

  中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会副主任委员

  中国研究型医院学会机器人与腹腔镜外科专业委员会副主任委员

  在中国,每年约有2-3万患者被确诊为胃肠道间质瘤(GIST)1。这是一种罕见的肿瘤,约占所有胃肠道恶性肿瘤的0.1%-3%,以胃和小肠发病最为常见2。相比肺癌、胃癌、肠癌等广为人知的“流量”癌种,胃肠道间质瘤的知晓度和关注度较低,大众及患者对常见症状、治疗模式及疗效了解并不全面。

  “胃肠道间质瘤首诊时约有1/5患者已是晚期1,而现有的治疗方案对晚期患者疗效并不理想,尤其对于携带某些特定基因突变的患者来说效果甚微。” 北京大学人民医院胃肠外科主任、CSCO GIST专委会主委叶颖江教授指出,“令临床医生和患者感到欣喜的是,近年来基因测序技术和精准靶向疗法的研究深入,为胃肠道间质瘤的治疗模式和临床疗效带来了众多突破。”

  近日,美国国立综合癌症网络(NCCN)指南发布了最新版本,在胃肠道间质瘤治疗方面更新了多个重要推荐。叶颖江教授表示,国内外专家对此都十分关注,尤其在针对胃肠道间质瘤常见基因突变方面,首款精准靶向新药(avapritinib)已被列为推荐治疗方案,标志着胃肠道间质瘤治疗正式步入靶点驱动的治疗模式,从而改变部分胃肠道间质瘤患者无药可治的历史!

  90%胃肠间质瘤发病与基因突变有关,权威指南推荐基因检测指导治疗方案

  据叶颖江教授介绍,在首次诊断的胃肠间质瘤患者中,约有20%~30%的患者已发展为晚期,有11%~47%的患者已发生肝和腹腔转移1,这是由于大多数胃肠道间质瘤患者直到病程后期才会出现明显的消化道症状,许多病人是通过体检或其他手术时偶然发现。因此,“早诊早治”十分重要,如出现不明原因的胃肠道疼痛或不适、腹部包块或是消化道出血、穿孔、贫血等症状时,务必引起重视,及时就医进行必要诊断1。”

  随着近年来对肿瘤发病机制的不断探索,研究表明特定基因突变或许正是导致胃肠道间质瘤的“罪魁祸首”。数据显示,大约90%的胃肠道间质瘤的发生与KIT或PDGFRA基因的突变导致的细胞生长失调有关。而这两类突变又可进一步分为不同的亚型。以PDGFRA突变为例,最常见的为外显子18突变,根据其突变位点不同又可细分为D842V和其它罕见突变。

  “KIT和PDGFRA这两个驱动基因的重要发现,不仅指导了胃肠道间质瘤的临床研究方向,更奠定了临床治疗模式将逐步从传统的一、二、三线方案,向以靶点驱动的治疗模式转移。“叶颖江教授表示,”目前包括NCCN、ESMO、CSCO等中外各大指南均一致强烈推荐,胃肠道间质瘤患者在进行靶向药物治疗前应进行基因分子检测。”

  客观缓解率(ORR)达84%的靶向新药获指南推荐,让这部分无药可治的患者进入胃肠道间质瘤精准治疗时代

  在过去的20年中,胃肠道间质瘤的治疗虽已形成以外科手术和靶向治疗的综合体系,但药物治疗的进展仍停留在十年前。1

  直到2020年初,全球首款用于治疗针对携带PDGFRA 18外显子突变(包括D842V突变)的晚期胃肠道间质瘤精准靶向新药avapritinib在美国获批上市的消息传来,让国内临床医生与患者都为之欣喜。“Avapritinib这样针对特定位点突变的精准靶向药物面世,让胃肠道间质瘤终于开启了精准治疗时代。”叶教授表示。

  而在最新的NCCN指南(2019年V6版)中,这款刚刚在美获批的新药就已进入了指南,被作为2A类推荐用于治疗针对PDGFRA外显子18突变(包括D842V突变)的晚期胃肠道间质瘤患者。

  对于NCCN指南的这一“火速”推荐,叶教授认为这与其突出的疗效数据有关。据了解,目前国内晚期治疗方案主要为依次使用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),但疗效不佳。以PDGFRA外显子18 D842V突变为例,在一个32例患者的回顾性研究中显示这类患者对现有已批准的TKI药物均不敏感,客观缓解率(ORR)为0%3。除了D842V之外,既往已批准的GIST治疗药物对于其它罕见的PDGFRA外显子18突变疗效也并不理想。“而avapritinib在PDGFRA18突变(包括D842V突变)的晚期GIST患者中ORR达 84%,且耐受性良好,中位无进展生存期(PFS)尚未达到4,这样的疗效数据可以说是前所未有的。”叶教授表示。

  四线治疗也获指南力荐,TKI耐药患者有新希望

  实际上,针对继发性耐药突变和原发难治性突变的患者,长期以来更缺乏有效的治疗手段,存在着大量未被满足的迫切需求。值得一提的是,avapritinib在既往接受过TKI治疗的四线胃肠道间质瘤患者中,也有突破性的疗效表现,ORR达22%,无进展生存期3.7个月。尽管其四线治疗尚在FDA审批阶段,基于上述疗效数据,此次NCCN指南更新也已将其作为2A类推荐药物,用于作为GIST在伊马替尼,舒尼替尼和瑞戈非尼耐药后的四线治疗选择。

  对此,叶颖江教授表示,这样的前瞻性推荐说明avapritinib在四线治疗的潜力已在国际上获权威肯定,对于国内指南制定而言,也具有很大的参考意义。

  “作为临床医生,我很期待avapritinib这样具有突破性疗效的新药能为更多患者带来长期生存的希望。”叶颖江教授说到,“当然,对于精准靶向治疗来说,最重要的是确定患者是否存在特定靶点表达。正如NCCN指南所推荐,患者在接受靶向治疗前需接受基因检测,对症下药,才能达到精准高效的治疗目的。我们希望胃肠道间质瘤未来也能和肺癌一样,基因检测变成一个常规的前置操作。”

  参考文献:

  1. 周岩冰. 胃肠道间质瘤的诊断与治疗现状[J]. 中华普通外科杂志, 2017, 032(007):549-552.

  2. Søreide K et al. Cancer Epidemiol. 2016;40:39-46.

  3. Cassier PA, Fumagalli E, Rutkowski P, Schoffski P, Van Glabbeke M, Debiec-Rychter M, et al. Outcome of patients with platelet-derived growth factor receptor alpha-mutated gastrointestinal stromal tumors in the tyrosine kinase inhibitor era. Clin Cancer Res. 2012;18(16):4458-64.

  4. Heinrich. ASCO 2019. Abstr 11022


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