原标题：NEJM：全球首例 我国科学家使用基因修改医治艾滋病和白血病
9月13日，我国北京大学-清华大学生命科学联合中心、首都医科大学隶属北京佑安医院以及解放军总医院第五医学中心的研讨人员日前在国际尖端医学杂志《The New England Journal of Medicine》（简称：NEJM）上宣布了题为《CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia》（《使用CRISPR基因修改的成体造血干细胞在患有艾滋病兼并急性淋巴细胞白血病患者中的长时间重建》 ）的研讨论文。
这意味着，我国科学家在全球初次使用CRISPR/Cas9对人造血干细胞进行基因修改，然后在动物模型中重建长时间安稳的造血系统，以取得抵挡艾滋病和白血病的才能。
DOI: 10.1056/NEJMoa1817426
该论文的首要作者邓宏魁以为，以CRISPR为代表的基因修改技能在疾病的医治上具有极大的使用潜力，有望为艾滋病、镰刀型贫血、血友病、β地中海贫血等血液系统相关疾病的医治带来新的曙光。
发现：协助HIV侵略的“叛徒”蛋白
艾滋病，一种让人谈之色变的病毒型流行症，由人类免疫缺点病毒（HIV）对人类免疫系统重要的细胞进行感染而致病的。其间结果最为严峻的是，它可以感染免疫系统中起要害作用的CD4＋T淋巴细胞，然后削弱机体抗感染和癌症的防护功用，终究患者死于严峻感染和癌症。
CCR5 图片来历：维基百科
研讨学者们发现，在HIV攻陷人体免疫系统的过程中，CD4＋T淋巴细胞外表的两种符号蛋白充当了“叛徒”的人物：一个是CD4，另一个便是CCR5。要想阻挠HIV病毒的暴虐进攻，治好艾滋病患者，就必须将相关的“叛徒”蛋白去掉。
这也是要害之处。
假如编码CD4或许CCR5蛋白的基因发作功用骤变，则艾滋病毒无法感染CD4＋T淋巴细胞，人体的免疫系统便有或许躲过HIV病毒的“残杀”。
随后研讨人员发现，现在有大约1%的白人天然生成对艾滋病免疫。在他们身上的研讨发现，CCR5-Δ32基因编码的受体呈现了功用骤变，让大都HIV病毒“穷途末路”。这也意味着说，CCR5-Δ32基因是HIV攻入人体细胞的重要“缺口”。假如该基因发作骤变，HIV将难以依靠与生计，人便具有了不会患艾滋病的超才能。
这便是启示邓宏魁团队展开研讨的重要切入点。
启示：“柏林患者”和“伦敦患者”的治好
自1981年美国发现首例艾滋病开端，近40年的艾滋攻坚战，人类一向处于下风。直到2007年，工作发作了起色。
2007年，蒂莫西•雷•布朗，一位一起患有白血病和艾滋病的美国男人被称为“柏林患者”。原因在于，他在德国承受了带着CCR5基因骤变捐献者的造血干细胞移植手术后，其血液中的HIV病毒居然得到了有用铲除，完成了艾滋病的功用性治好。“柏林患者”也因而被视为人类治好的榜首例艾滋病患者。
Ravindra Gupta博士 图片来历：伦敦大学
2019年3月，时隔十二年 ，伦敦大学学院的医学博士Ravindra Gupta和他的团队在在《Nature》杂志（在线版）上的陈述中写道：“柏林患者的治好不是一个偶尔现象。” 患有急性白血病和艾滋病的“伦敦患者”在承受CCR5基因骤变的干细胞移植后，被彻底治好了。
尽管这一干细胞移植医治的作用非常显着，但本钱也是非常昂扬的，且找到CCR5-Δ32基因骤变的供者极为困难，为进一步的医治设下重重障碍。
但这一疗法的成功也为研讨人员指明晰另一个方向，
如能找到有合适配型的供者骨髓，哪怕没有CCR5-Δ32基因骤变，也可经过基因修改，完成对艾滋病的医治或治好。
可是如安在造血干细胞中进行高效基因修改，也是完成临床使用的要害瓶颈。
全球初次：CRISPR/Cas9技能医治“北京患者”
国际上艾滋病医治的进程一日千里，也是时分放眼国内了。这时，一例与“柏林患者”、“伦敦患者”类似的事例呈现在了北京。
2016年5月我国一名27岁的男性被相继确诊出患有艾滋病和急性淋巴细胞白血病。直至2017年，历经1年的艾滋病抗逆转录病毒医治后的他，状况并没有得到缓解。
是不是可以测验用同款干细胞移植的办法来对他进行医治呢？
邓宏魁教授 图片来历：百度百科
所以，北京大学生命科学学院邓宏魁教授、解放军总医院第五医学中心陈虎教授、首都医科大学隶属佑安医院吴昊教授等团队协作，进行了国际初次基因修改医治艾滋病和白血病的临床研讨。
研讨人员使用CRISPR/Cas9技能将供体造血干/祖细胞（HSPCs）的CCR5基因进行了刺进敲除，并将其移植到HIV感染伴有急性淋巴母细胞性白血病（Acute lymphoblastic leukemia）的患者体内，进行了19个月的随访调查。
研讨结果显现，患者在骨髓移植后淋巴细胞和T细胞亚群的数量呈现显着上升，CD4细胞数目在移植后6个月到达正常规模，并在之后的随访阶段一向保持正常水平。
急性淋巴母细胞性白血病仅仅在移植后4周就得到了彻底缓解。且随访期间患者没有呈现与CCR5修改相关的副反应。
HIV病毒 图片来历：pixabay
但让人惋惜地是，该研讨中HSPCs的CCR5体外敲除功率依然偏低，仅为17.8%。
而且当科研人员测验停止使用抗逆转录病毒药物，以检测骨髓移植能否按捺患者体内的病毒仿制时，患者体内的HIV病毒量呈现了剧烈上升，CD4细胞的数量和份额均下降，CCR5缺失的CD4细胞的份额呈现小幅上升，这促进科研人员不得不重启药物医治程序。
研讨者指出，尽管该研讨成功的将CCR5敲除的造血干/祖细胞移植到HIV感染者体内，但较低的敲除功率依然阻止机体对HIV病毒的有用铲除。因而，怎么进步CCR5的敲除功率以及功率进步后的安全性仍需求进一步研讨。
结语
其实，CCR5作为有用医治艾滋病的靶点我们并不生疏。
上一年年末闹得沸反盈天的基因修改婴儿便也是根据这一靶点进行的艾滋病防护性实验，但由于在人体胚胎上进行基因改造，引发了激烈的道德争议。此次医治性实验是在成人体细胞中进行的CCR5靶点改造，有用进步了基因修改的有用性。
也正如邓宏魁教师所说的那样：近几年基因修改技能不断发展，信任很快就会有安全且更高功率的基因修改技能系统被开发出来。现有办法的优化也会多方面进步功率。未来，当基因修改后的造血干细胞可以发生足够多的带有骤变的T细胞抵挡HIV时，经过一次医治便可取得持久性效果。
参考资料：
[1] CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia
[2] 国际卫生组织网站
[3] Perez, E.E. et al. Establishment of HIV-1 resistance in CD4+ T cells by genome editing using zinc-finger nucleases. Nat. Biotechnol. 26, 808–816 (2008).
[4] Tebas P, Stein D, Tang WW, et al. Gene editing of CCR5 in autologous CD4 T cells of persons infected with HIV. N Engl J Med 2014; 370:901-10.
[5] Lei Xu, Jun Wang, Yulin Liu, et al. CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2019.
[6] 专家点评NEJM |国际首例！
陈虎/邓宏魁/吴昊协作团队报导首例CRISPR修改干细胞医治HIV和白血病患者. BioArt.
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